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UniQure于去年12月中旬提交一份初步诊断为肝细胞癌(HCC)的相关严重不良事件安全报告指出,有1名患者于2019年10月接受了新型基因疗法dezaparvovec(AMT-061),在腹部超音波检查中发现肝脏肿块。

目前美国FDA已暂停该公司其他三项血友病临床试验。美国FDA指出,病毒载体AAV曾在小鼠研究中诱发癌症,AAV载体的DNA通常会在细胞核中形成一个环,在新生小鼠的研究中显示,AAV有时会引起肝癌。

在去年,几只接受AAV血友病基因治疗实验狗的染色体中带有外源DNA,并触发了细胞不正常的生长,但这些实验狗在接受基因治疗的几年后,也没有发展出肿瘤。

UniQure公司称将进一步调查是否是AAV病毒本身导致的患者癌症。UniQure指出,该名患者年龄较高,且在进行基因治疗前,已具有25年的乙肝、丙肝及非酒精性脂肪肝炎病史,可能增加该名患者罹患肝细胞癌的风险。

2021年3月, UniQure公司得出的结论是,在临床试验中,广泛用于基因治疗的AAV病毒不太可能导致血友病患者患上肝癌。UniQure对患者肿瘤细胞的测试显示,AAV只在一小部分(0.027%)细胞中插入到基因组中,而且当它插入时,它落在随机分散的点上。如果AAV触发单个细胞失控生长,那么病毒DNA就会在许多肿瘤细胞的相同部位出现。

“该患者的肿瘤细胞也有几个已知的癌症突变,以及肝癌的危险因素,包括长期的乙肝和丙肝感染。”费城儿童医院的血友病基因治疗研究员Denise Sabatino表示,这些发现 “支持了AAV整合事件不可能对肝脏肿瘤负责的结论。”

长期以来,腺相关病毒载体(AAV)由于具有长期潜伏于人体而不表现出任何明显致病性的优点被公认是目前最理想的基因治疗基因载体。血友病B患者由于编码FIX的基因出现突变,导致FIX缺失或缺陷。

UniQure公司开发的基因疗法etranacogene dezaparvovec旨在使用AAV5载体递送表达FIX Padua变体的转基因。这种FIX变体具有更高的FIX活性,意味着可以在更低的表达水平完成正常凝血功能。

该公司在2020年12月第62届美国血液学会(ASH)年会上公布了其治疗血友病B的在研基因疗法AMT-061(etranacogene dezaparvovec)在HOPE-B的关键性3期临床试验中的最新数据。

AMT-061是一款基于腺相关病毒5(AAV-5)的基因疗法,用于治疗B型血友病,是由一个携带野生型FIX基因的基因盒的AAV5载体组成。AMT-061是第二代B型血友病基因疗法,其基因盒中含有一个受专利保护的FIX Padua变体(FIX-Padua),FIX-Padua是FIX的变体,活性是天然FIX的6-7倍。使用时直接静脉注射即可,也无需类固醇药物的预防性使用,靶向肝脏,进入肝细胞后,采用肝脏特异的启动子,稳定分泌FIX-Padua这个变体,增强血友病B患者的凝血功能。

试验结果显示,在接受治疗26周后,这一基因疗法将患者体内凝血因子IX(FIX)活性水平从基线的2%以下提高到37.2%,达到了研究的第一个主要终点。

Etranacogene dezaparvovec简介(图片来源:uniQure公司官网)

UniQure公司计划在2021年下半年向美国FDA和欧盟EMA递交监管申请。该基因疗法已经在血友病B的试验中,希望可以提供一种有效治愈该病的一劳永逸的方法。

然而,近年来不断警示呼声称,这一看似安全的疗法或许存在着致命的风险。

2020年11月,Nature Biotechnology发表了一篇题研究论文,研究显示针对10年前用AAV治疗的血友病犬的研究表明,该载体很容易将其有效载荷插入宿主DNA中控制细胞生长的基因附近,有诱发癌症的可能性。

Giang N. Nguyen., John K. Everett., Samita Kafle. et al.A long-term study of AAV gene therapy in dogs with hemophilia A identifies clonal expansions of transduced liver cells. Nature Biotechnology volume 39, pages47–55(2021). DOI: 10.1038/s41587-020-0741-7

腺相关病毒(adeno-associated virus,AAV)是目前发现的一类结构最简单的单链DNA缺陷型病毒。而重组腺相关病毒载体(rAAV)源于非致病的野生型腺相关病毒,具有安全性好、宿主细胞范围广和在体内表达时间长等特点, 目前的科学界共识是AAV不会导致任何人类疾病,因此成为目前最有前景的基因治疗载体。

AAV基因疗法通过AAV病毒将治疗性基因输送到特定的组织和器官中,这些治疗性基因在这些非分裂细胞中以游离体形式稳定存在并表达,从而有效治疗单基因遗传病,例如血友病、家族性渐冻症等。

而在2015年法国巴黎大学研究人员发表在Nature Genetics杂志上的一项研究中发现,一种与肝癌有关的病毒–2型腺相关病毒(AAV2),研究结果提示AAV2在这些患者中具有致病作用。

Nault, JC., Datta, S., Imbeaud, S. et al. Recurrent AAV2-related insertional mutagenesis in human hepatocellular carcinomas. Nat Genet 47, 1187–1193 (2015). https://doi.org/10.1038/ng.3389

研究人员为了鉴定肝细胞癌的风险因子,研究人员对193名肝细胞癌患者进行了研究,分析了他们肿瘤细胞的基因组。研究显示,有11名患者的基因组中插入了2型腺相关病毒(AAV2)的DNA片段。

AAV2在TNFSF10中的整合及其对基因表达的影响

与正常细胞相比,肿瘤细胞中的病毒DNA整合要频繁得多。在193个HCC中的11个中发现了腺相关病毒2型(AAV2)的克隆整合。这些AAV2整合发生在已知的癌症驱动基因中,即CCNA2(细胞周期蛋白A2;4例),TERT(端粒酶逆转录酶;1例),CCNE1(细胞周期蛋白E1;3例),TNFSF10(肿瘤坏死因子超家族成员10;2例) )和KMT2B(赖氨酸特异性甲基转移酶2B;一种情况)导致靶基因过表达。

值得注意的是,这11名患者中有8名不存在肝硬化,6名不存在已知的肝癌风险因子。进一步研究表明,病毒DNA插入患者基因组之后,影响了细胞增殖的重要基因。研究人员指出,AAV2会使这些基因过度表达,进而促进肿瘤发展。过去被认为无害的AAV2实际上与肝细胞癌有关,如果患者没有表现出肝硬化和其它肝癌风险因子,那么它们的病情很可能与AAV2有关。

研究人员指出,AAV2现在常被用作基因治疗的载体。虽然AAV2 DNA插入引发癌症可能比较少见,但在在使用这种病毒的时候应该充分提高警惕。

因此,有必要对接受AAV载体治疗的患者开展进一步研究和长期监测,以确定AAV是否会在极少数情况下导致癌症。

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